Nel breve arco di tre lustri il cantiere vaticano raduna nello stesso luogo Michelangelo, Raffaello e Bramante, e diventa il laboratorio della cosiddetta maniera moderna. Michelangelo costruisce sulla volta Sistina un repertorio di figure eroiche, dove l'anatomia e la torsione del corpo bastano a esprimere il racconto sacro; Raffaello nelle Stanze organizza folle di personaggi entro architetture dipinte di scala colossale, cercando l'equilibrio tra profondità prospettica e chiarezza dei gruppi. Attorno ai due protagonisti si muove una compagine di collaboratori e rivali — Sebastiano del Piombo con il colore appreso a Venezia, Giulio Romano, Giovanni da Udine specialista di grottesche — che diffonde questo linguaggio nella decorazione delle ville private. Il modello di riferimento comune è l'antico romano, studiato direttamente sui monumenti e sulle sculture riemerse dagli scavi. Il nome esteso della scuola nel catalogo era «Rinascimento romano di Giulio II e Leone X (cantiere vaticano)».
Giulio II della Rovere e Leone X de' Medici impiegano le arti come strumento politico, per affermare il primato del papato e presentare Roma come erede legittima dell'impero: a questo programma appartengono la ricostruzione della basilica di San Pietro, la decorazione degli appartamenti papali e la tomba monumentale progettata per Giulio II. Accanto alla committenza pontificia agisce quella dei grandi banchieri della curia, come Agostino Chigi, che nella sua villa suburbana fa dipingere soggetti mitologici tratti dalla poesia antica.