Cappella funeraria costruita all'interno del complesso di San Lorenzo, commissionata da Leone X per le tombe di quattro Medici. L'ambiente ripropone la pianta centrale della Sacrestia Vecchia di Brunelleschi, ma si differenzia per il forte aggetto delle membrature architettoniche e il contrasto cromatico tra grigio (pietra serena) e bianco (intonaco). Michelangelo esalta la cornice marcapiano dando alle pareti una chiara dimensione scultorea; innesta edicole con timpani semicircolari spezzati dalla cornice delle nicchie, violando il principio rinascimentale di distinzione dei volumi. La cupola è cassettonata in modo prospettico sul modello del Pantheon.
La Sacrestia Nuova è la prima grande impresa architettonica di Michelangelo e anticipa tutti i temi del suo successivo anticlassicismo. Il dialogo con la Sacrestia Vecchia di Brunelleschi è dichiarato dalla stessa pianta, ma Michelangelo ne capovolge il senso: laddove Brunelleschi articola gli elementi con razionale chiarezza, Michelangelo accentua l'aggetto, rompe i timpani, ingrandisce le cornici, creando una tensione plastica che trasforma l'architettura in scultura. Le tombe medicee sono il nucleo del progetto: i defunti idealizzati (non ritratti), le allegorie scultoree sui sarcofagi (Giorno, Notte, Crepuscolo, Aurora), la Madonna al centro come fulcro spirituale, creano un sistema semantico complesso che riflette la filosofia neoplatonica del Tempo che consuma ma al quale l'arte contrappone la permanenza della forma.