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A Roma, nel 1546, Paolo III (Alessandro Farnese) incarica Michelangelo Buonarroti di proseguire il cantiere del palazzo di famiglia, la dimora aristocratica più grandiosa della città, che Antonio da Sangallo il Giovane stava ingrandendo. La facciata impostata da Sangallo, in mattoni e travertino, si ispira al Teatro di Marcello: senza ordini architettonici, la superficie liscia è ritmata soltanto dalle fasce orizzontali fra i piani e dalle pietre squadrate degli spigoli, e l'estensione in larghezza le conferisce un tono austero e solenne. Michelangelo la rianima con tre modifiche sostanziali.
La prima riguarda il finestrone centrale del piano nobile, che l'architetto ridisegna dando agli elementi principali un rilievo negativo, giocato cioè su parti incassate più che sporgenti: una soluzione già sperimentata nella Sacrestia Nuova (con tombe medicee). La seconda è l'aumento dell'altezza del secondo piano, che rende la composizione più dinamica. La terza è il cornicione, molto più ampio del previsto e ornato da un accostamento inedito di motivi, i gigli dello stemma Farnese e le foglie d'acanto.
Negli stessi anni Michelangelo lavora per lo stesso papa alla Piazza del Campidoglio e, dal 1547, succede a Sangallo alla guida della Fabbrica di San Pietro.