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Scultura in marmo (h. 174 cm, l. 195 cm), commissionata dal cardinale Jean de Bilhères, ambasciatore francese, destinata alla propria tomba nella chiesa di Santa Petronilla a Roma. Firmata sulla fascia che stringe il petto della Vergine. Segue l'iconografia nordica del Vesperbild (Cristo morto tenuto sulle ginocchia della madre), reinterpretata con nuovissima volumetria: la composizione è inscrivibile in una circonferenza con madre e figlio in piramide di matrice leonardesca. Il volto giovane della Madonna riflette la concezione neoplatonica di un tempo divino diverso dal tempo umano.
La Pietà vaticana è la prima opera di Michelangelo a Roma e la prima testimonianza della sua straordinaria capacità di fondere il gotico nordico con la classicità rinascimentale. L'iconografia del Vesperbild — tradizione borgognona e francese con il Cristo morto sulle ginocchia della Madonna — viene trasformata da Michelangelo attraverso una volumetria monumentale nuovissima: il panneggio della Vergine è gonfiato fino a creare una base di marmo lavorata come un vero paesaggio architettonico, mentre il Cristo è levigato con spatole finissime e batuffoli di paglia per ottenere un effetto luministico paragonabile allo sfumato leonardesco. La composizione circolare-piramidale rispecchia le scelte neoplatoniche dell'artista. La Pietà diventa un modello iconografico destinato a durare secoli, ripresa da Raffaello (Pala Baglioni) a Caravaggio a Jacques-Louis David.