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La cappella Portinari (1462-1468) è composta da due vani a pianta quadrata sormontati da cupole ed è considerata il primo esempio compiuto di edificio moderno a pianta centrale in terra lombarda. Finanziata da Pigello Portinari per le sepolture di famiglia e per la reliquia di san Pietro Martire, rimanda chiaramente alla Sacrestia Vecchia di San Lorenzo a Firenze, sottolineando il legame tra i Portinari e i Medici. L'attribuzione più probabile è a Guiniforte Solari.
La cappella è un documento cruciale della diffusione dei modelli brunelleschiani in Lombardia. La struttura a due vani quadrati con cupole è strettamente ispirata alla Sacrestia Vecchia, di Filippo Brunelleschi, ma la decorazione interna è affine allo stile decorativo lombardo: la cupola è ornata da scaglie policrome disposte a fasce concentriche che alludono alla luce divina; nelle unghie si alternano oculi affrescati con busti di santi e finestre circolari; sul tamburo corre una decorazione in terracotta policroma con angeli danzanti; i pennacchi presentano quattro grandi oculi prospettici con i Dottori della Chiesa.