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Grande pala d'altare con struttura architettonica che incornicia le figure sacre in uno spazio unico. Al centro Madonna col Bambino in trono, affiancata da santi in nicchie architettoniche. Predella con tre scene della Passione. Composizione ispirata all'Altare del Santo di Donatello.
Mantegna supera il tradizionale polittico medievale creando un unico spazio continuo in cui tutti i personaggi condividono lo stesso ambiente. La scena è ambientata sotto una loggia classica, dipinta con una rigorosa prospettiva che prolunga idealmente l’architettura della chiesa. La cornice sembra fondersi con lo spazio dipinto, aumentando l’effetto illusionistico. Anche la luce contribuisce al realismo, poiché proviene dalla stessa direzione della luce reale della basilica. L’opera rivela l’influenza dell’arte classica, di Donatello e delle teorie prospettiche di Leon Battista Alberti, unendo monumentalità delle figure, precisione geometrica e armonia compositiva.