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Michelangelo viene nominato da Paolo III capomastro della Fabbrica di San Pietro nel 1547. Progetta la cupola tra il 1558 e il 1561, riprendendo il progetto bramantesco a pianta centrale. La cupola si eleva su un alto tamburo ritmato da colonne binate e finestre con frontoni alternati; da qui lo scatto verticale dei costoloni si risolve nella lanterna con motivo dei sostegni binati. Alla morte di Michelangelo (1564) si era giunti al tamburo; la cupola fu realizzata nei decenni successivi (1566-1593) da Giacomo della Porta e Domenico Fontana.
La cupola di San Pietro è la sintesi architettonica dell'intera produzione michelangiolesca. Riprendendo il progetto bramantesco a pianta centrale, Michelangelo rovescia il rapporto tra pieni e vuoti immaginato dal predecessore: la logica strutturale prevede di irrobustire i pilastri esistenti e concentrare le pareti portanti, pur scavandole per nicchie e sporgenze. Il tamburo altissimo con colonne binate risolve il problema del raccordo con i volumi sottostanti, evitando l'appiattimento. Non è certo se Michelangelo intendesse una cupola emisferica (come il Pantheon) o a sesto leggermente rialzato (come quella brunelleschiana); Giacomo della Porta, che la realizzò, optò per la soluzione rialzata. La cupola è elemento conclusivo e coordinatore dell'intero edificio e rimanda per monumentalità volumetrica al Pantheon. Il modello del progetto è conservato in disegno a Lille.