Il cantiere vaticano è, nel pieno Cinquecento, il campo in cui si misurano due idee opposte del tempio cristiano. Antonio da Sangallo il Giovane sviluppa il progetto bramantesco in senso analitico, moltiplicando ambulacri, cappelle e corpi aggiunti fino a un organismo complesso, documentato da un grande modello ligneo e completato da un avancorpo con torri di facciata. Michelangelo, subentrato alla direzione dei lavori, semplifica drasticamente l'impianto tornando alla croce greca compatta, unifica i prospetti esterni con un ordine gigante di paraste corinzie e concepisce la cupola come coronamento plastico dell'intero edificio, con tamburo a colonne binate, doppia calotta e costoloni in forte aggetto. Il nome esteso della scuola nel catalogo era «Fabbrica di San Pietro in Vaticano (progetti di Antonio da Sangallo il Giovane e Michelangelo)».
La fabbrica è finanziata e diretta dal papato, che ne fa il simbolo della propria autorità nel momento più delicato del secolo, tra il sacco di Roma, la frattura protestante e l'avvio del concilio di Trento. La direzione del cantiere è un incarico di prestigio assoluto, affidato dai pontefici ai maggiori architetti del tempo; alla morte di Michelangelo i disegni della cupola guidano il completamento affidato ai suoi successori.