1453 (anno della caduta di Costantinopoli, evento a cui la scena allude)
La scena raffigura la vittoria dell'imperatore bizantino Eraclio contro il re persiano Cosroe II, presentata come una vittoria della fede cristiana sul nemico pagano. È collocata nel registro narrativo più basso delle pareti della Cappella Maggiore, in posizione speculare alla Battaglia di Costantino e Massenzio. Le due battaglie mettono in rapporto episodi diversi ma accomunati dal tema della vittoria ottenuta nel segno della Croce.
La Battaglia di Eraclio e Cosroe rappresenta lo scontro tra l'imperatore bizantino Eraclio e il sovrano persiano Cosroe II. Nel programma della Leggenda della Vera Croce, la vittoria di Eraclio assume un preciso significato religioso: il sovrano cristiano sconfigge il nemico della fede e ristabilisce il valore della Croce.
La scena è posta nel registro più basso della cappella, quindi più vicino allo spettatore. Questa scelta aumenta l'impatto visivo della battaglia e rende particolarmente evidente il confronto con la Battaglia di Costantino e Massenzio, collocata sulla parete opposta. Le due scene funzionano come episodi paralleli della vittoria del cristianesimo.
Piero combina elementi ancora legati alla tradizione tardogotica, come la ricchezza delle armature, delle vesti e dei dettagli decorativi, con una costruzione spaziale rigorosa e con una disposizione geometrica delle figure. La battaglia perde così parte della concitazione tipica delle scene medievali e assume un carattere più ordinato e monumentale.
Il riferimento al 1453, anno della caduta di Costantinopoli, aggiunge un'attualità particolare al soggetto: la vittoria di Eraclio sui Persiani poteva essere letta anche come un'immagine della possibile rivincita della cristianità contro i nemici dell'Oriente, rendendo il ciclo della Vera Croce particolarmente significativo per uno spettatore del Quattrocento.