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Il santo campeggia seminudo legato ad un albero al centro di una via su cui si affacciano alcuni edifici probabilmente attribuibili a Venezia che, scorciati in prospettiva, incorniciano la sua figura e ne esaltano la monumentalità, grazie anche al punto di vista ribassato. Al centro si trova un passaggio sospeso su una doppia arcata, oltre la quale campeggia un sereno cielo azzurrino.
L'opera segna il progressivo abbandono della radice fiamminga a favore di una impostazione italiana, appresa da Piero della Francesca e Mantenga ma traformata da Antonello da Messina.
Realizzato per la Scuola dei Santi Rocco e Niccolo della parrocchia di San Zulian a Venezia, l'opera faceva parte di un trittico composto da San Cristoforo e San Rocco, andati perduti.
La bellezze ideale del nudo, definito per masse e volumi perfettamente proporzionati rispetta i canoni della statuaria classica.